Mutations et diversité génétique : origine aléatoire et transmission

Les séries de résultats de ces exercices sont construites pour l'activité et ne proviennent pas d'une étude réelle.

Définition et origine des mutations

Une mutation est une modification rare, accidentelle et durable de la séquence de l'ADN : remplacement d'un nucléotide par un autre (substitution), ajout (insertion) ou perte (délétion) d'un ou plusieurs nucléotides. Elle apparaît le plus souvent lors de la réplication, quand une erreur de copie échappe aux systèmes de réparation, ou après une lésion de l'ADN causée par un agent mutagène (rayonnements ionisants, UV, certaines substances chimiques). Elle est aléatoire : on ne peut prédire ni où ni quand elle surviendra dans une cellule donnée, et elle ne se produit pas parce que l'organisme en aurait besoin. Seule une fréquence moyenne est mesurable. Chez l'être humain, elle est de l'ordre de 10^-8 par paire de nucléotides et par génération, soit quelques dizaines de mutations nouvelles dans le génome d'un enfant.

Vocabulaire à maîtriser

• Allèle : version d'un gène. Un nouvel allèle naît par mutation d'un allèle préexistant.
• Mutation de novo : mutation présente chez un individu mais absente de l'ADN analysé de ses deux parents.
• Mutation somatique : mutation survenue dans une cellule du corps hors lignée germinale. Elle est transmise aux cellules issues de sa division par mitose, mais pas aux descendants de l'individu.
• Mutation germinale : mutation touchant un gamète ou une cellule de la lignée germinale. Elle peut être transmise à la descendance.
• Effet d'une mutation : neutre, délétère ou, plus rarement, avantageux. Cet effet dépend du milieu et du contexte génétique, pas de l'intention de l'organisme.

Transmission d'une mutation

Chez une espèce à reproduction sexuée, seule une mutation présente dans un gamète qui participe à une fécondation passe à la génération suivante. Le zygote porteur la transmet alors à toutes les cellules qui dérivent de lui, y compris sa propre lignée germinale. Si le porteur est hétérozygote, la méiose sépare les deux allèles : chaque gamète a en moyenne une chance sur deux de recevoir l'allèle muté, et chaque fécondation est un événement indépendant des autres. Une mutation survenue plus tard dans le développement ne touche qu'une partie des cellules : l'individu est dit en mosaïque.

De la mutation à la diversité d'une population

La mutation est la seule source de nouveaux allèles. Le brassage génétique (méiose et fécondation) ne crée pas d'allèles : il les combine en génotypes nouveaux. Un allèle apparu par mutation est d'abord présent en une seule copie. Sa fréquence évolue ensuite sous l'effet de la dérive génétique (variations dues au hasard de l'échantillonnage des gamètes, surtout marquées dans les petites populations) et de la sélection naturelle (reproduction ou survie différentielle selon le milieu). Dérive et sélection sont donc deux mécanismes distincts, et ni l'un ni l'autre ne provoque la mutation.

Exemple analysé : l'allèle HbS

Une substitution d'un nucléotide dans le gène de la bêta-globine remplace le codon GAG par GTG : l'acide glutamique en position 6 de la chaîne est remplacé par une valine. Il en résulte l'allèle HbS, dont l'hémoglobine s'agrège dans certaines conditions. Cette mutation est apparue au hasard, indépendamment de tout contexte favorable. Pourtant, l'allèle est devenu fréquent dans certaines régions où sévit le paludisme, car les hétérozygotes y survivent en moyenne mieux que les homozygotes pour l'allèle ancestral. Le hasard explique l'apparition de l'allèle, la sélection explique l'augmentation de sa fréquence.

Un piège à éviter

Il est faux d'écrire que l'allèle HbS est apparu « pour » protéger du paludisme. Une mutation n'est pas une réponse à un besoin : le milieu n'oriente pas les mutations, il trie les variants déjà présents. De même, toute mutation n'est pas néfaste, et une mutation somatique n'est pas transmise aux enfants.

Les séries de résultats de ces exercices sont construites pour l'activité et ne proviennent pas d'une étude réelle.

Situation-problème

Un laboratoire compare le génome de trios (père, mère, enfant) pour repérer les mutations de novo, c'est-à-dire absentes des deux parents et présentes chez l'enfant. Il cherche à comprendre d'où viennent ces mutations, si elles peuvent être transmises et ce qu'elles apportent à la diversité génétique d'une population. Vous disposez des résultats de cinq trios (document 1) et du compte rendu d'analyse d'un variant dans une famille (document 2). Toutes les données sont des Données pédagogiques simplifiées : elles sont plausibles mais ne reproduisent pas une étude réelle.

Document 1 : mutations de novo dans cinq trios

Données pédagogiques simplifiées. Le génome diploïde d'un enfant compte 6,0 × 10⁹ paires de nucléotides. L'origine paternelle ou maternelle de chaque mutation a été déterminée en comparant l'enfant à ses deux parents.

Document 2 : compte rendu d'analyse du variant V1

Données pédagogiques simplifiées. Un enfant (Enfant 1) porte un variant V1 : substitution d'un nucléotide G par A en position 1 204 de la séquence d'un gène G1. La parenté entre Enfant 1, ses parents et son frère aîné (Enfant 2) a été confirmée par 20 marqueurs indépendants. Pour chaque échantillon, on séquence de nombreux fragments d'ADN (lectures) et on compte ceux qui portent V1. Chez une personne hétérozygote pour V1 dans toutes les cellules analysées, on attend environ 50 % de lectures porteuses. Aucune information sur le phénotype n'est fournie.

Exercice 1 : mesurer les mutations de novo

1. Calculez le nombre moyen de mutations de novo par enfant, puis les moyennes des mutations d'origine paternelle et d'origine maternelle.
2. Calculez la part moyenne des mutations d'origine paternelle, en pourcentage.
3. Calculez le nombre moyen de mutations par paire de nucléotides et par génération, en notation scientifique avec deux chiffres significatifs.
4. Entre les trios A et E, calculez l'augmentation moyenne par année d'âge du nombre de mutations paternelles, puis celle des mutations maternelles. Comparez.
5. Un élève affirme : « l'âge du père cause les mutations ». Indiquez deux limites de cette conclusion.

Exercice 2 : une mutation est-elle transmise ?

1. Calculez, pour les deux échantillons d'Enfant 1, la proportion de lectures portant V1 (en %, arrondie à 0,1).
2. Justifiez que V1 est une mutation de novo, puis précisez ce que la proportion observée indique sur le moment de son apparition.
3. On suppose qu'Enfant 1 est hétérozygote pour V1 jusque dans sa lignée germinale et qu'il aura des enfants avec un partenaire non porteur. Donnez la probabilité qu'un enfant hérite de V1, puis que deux enfants nés de fécondations indépendantes en héritent tous deux.
4. Expliquez pourquoi l'absence de V1 dans le sang des parents ne permet pas d'exclure toute présence de V1 dans leurs cellules germinales, et pourquoi l'absence de V1 chez Enfant 2 ne contredit pas l'analyse.

Exercice 3 : hasard, mutation et diversité

1. Confrontez les documents 1 et 2 : quels éléments montrent qu'une mutation est un événement aléatoire alors que le nombre moyen de mutations est prévisible ?
2. Dans une population où naissent 10 000 enfants par génération, calculez le nombre de mutations de novo apparues, avec la moyenne du document 1. Expliquez pourquoi ce nombre ne correspond pas au nombre d'allèles nouveaux durablement présents.
3. Un camarade écrit : « V1 est apparu parce qu'Enfant 1 en avait besoin ». Rédigez en 4 à 6 lignes une réponse argumentée appuyée sur les documents.
4. Une population compte 10 000 individus diploïdes, dont un seul porte V1 à l'état hétérozygote. Calculez la fréquence initiale de V1, puis expliquez pourquoi la mutation est nécessaire mais non suffisante pour que V1 devienne fréquent.

Correction complète

Exercice 1 : correction

1. Totales : (61 + 68 + 74 + 82 + 91) / 5 = 376 / 5 = 75,2 mutations par enfant. Paternelles : (47 + 53 + 58 + 65 + 72) / 5 = 295 / 5 = 59,0. Maternelles : (14 + 15 + 16 + 17 + 19) / 5 = 81 / 5 = 16,2. Contrôle : 59,0 + 16,2 = 75,2.
2. Part paternelle : 59,0 / 75,2 = 0,785, soit 78,5 %.
3. 75,2 / (6,0 × 10⁹) = 1,25 × 10^-8, soit environ 1,3 × 10^-8 mutation par paire de nucléotides et par génération.
4. Pères : (72 − 47) / (43 − 24) = 25 / 19, soit environ 1,3 mutation par année d'âge. Mères : (19 − 14) / (38 − 23) = 5 / 15, soit environ 0,33 par an. L'augmentation est environ quatre fois plus forte côté paternel (1,32 / 0,33 ≈ 4).
5. Limites : seulement cinq trios, donc aucune généralisation solide. Une corrélation n'est pas une causalité : l'âge du père et celui de la mère augmentent ensemble et d'autres facteurs ne sont pas contrôlés. Le document ne teste pas l'explication possible (nombre de divisions cellulaires dans la lignée germinale), qui reste une hypothèse.

Critères de réussite : calculs justes avec unités, notation scientifique correcte, distinction nette entre corrélation et causalité.

Exercice 2 : correction

1. Sang : 64 / 130 = 0,492, soit 49,2 %. Joue : 52 / 100 = 52,0 %. Les deux valeurs sont proches de 50 %.
2. V1 est absent des lectures du père (0 sur 120) et de la mère (0 sur 110), alors que la parenté est vérifiée : c'est une mutation de novo. Des proportions voisines de 50 % dans deux tissus d'origines différentes indiquent un enfant hétérozygote dans toutes les cellules analysées. La mutation est donc apparue dans un gamète parental ou au tout début du développement, avant les premières divisions du zygote. Apparue plus tard, elle donnerait une proportion nettement plus faible (mosaïque).
3. Un gamète sur deux porte V1 en moyenne : probabilité 1/2 = 0,5 pour un enfant. Pour deux enfants, fécondations indépendantes : 0,5 × 0,5 = 0,25. Il s'agit de probabilités : deux enfants sur deux, un sur deux ou aucun sont des issues possibles.
4. Le sang n'est pas la lignée germinale. Une mutation présente dans une fraction seulement des cellules germinales d'un parent (mosaïcisme germinal) serait invisible dans son sang. De plus, 120 lectures ne détectent pas un variant très rare. Enfant 2 provient d'une autre fécondation, donc d'autres gamètes : son absence de V1 est cohérente avec un événement ponctuel, et un seul frère ne suffit pas à conclure sur les gamètes des parents.

Critères de réussite : pourcentages arrondis, raisonnement sur tissus et gamètes, probabilités sans confusion avec des certitudes.

Exercice 3 : correction

1. Le nombre de mutations varie de 61 à 91 selon les trios : chaque enfant reçoit un lot différent. V1 est présent chez Enfant 1 mais absent chez son frère et chez les parents : l'événement touche un gamète précis, pas tous. Seule la moyenne (environ 1,3 × 10^-8 par paire de nucléotides) est régulière ; la localisation et le moment d'une mutation précise ne le sont pas. La tendance liée à l'âge montre que la probabilité varie, pas que la mutation répond à un besoin.
2. 75,2 × 10 000 = 752 000, soit environ 7,5 × 10⁵ mutations de novo. Beaucoup sont neutres, situées hors des régions codantes, et peuvent disparaître par dérive. Certaines, délétères, sont éliminées par la sélection. Le nombre de mutations apparues n'est donc pas le nombre d'allèles durablement présents.
3. Réponse attendue : V1 est absent des deux parents et présent dans toutes les cellules analysées de l'enfant (49,2 % et 52,0 %), ce qui correspond à une erreur survenue dans un gamète ou au stade zygote. Le frère n'en est pas porteur : l'événement n'est pas systématique. Le document 1 montre une moyenne de 75,2 mutations par enfant, réparties sans lien avec une utilité. Rien n'indique que V1 réponde à un besoin, et aucun phénotype n'est fourni. Si V1 devenait fréquent, ce serait par tri ultérieur (sélection) ou par hasard (dérive).
4. Fréquence initiale : 1 copie parmi 2 × 10 000 = 20 000 copies du gène, soit 1 / 20 000 = 5,0 × 10^-5. La mutation fournit l'allèle nouveau, mais il est d'abord extrêmement rare et peut disparaître par dérive dès la génération suivante. Il ne devient fréquent que si la sélection le favorise, ou par hasard dans une petite population.

Critères de réussite : confrontation explicite des deux documents, distinction entre apparition (hasard) et évolution de la fréquence (sélection, dérive), absence de finalisme.